Abstrakt

Wir haben kürzlich herausgefunden, dass Östrogenmangel zu einer Verringerung der antioxidativen Thiol-Abwehr im Knochen von Nagetieren führt. Darüber hinaus verhinderte die Verabreichung von Mitteln, die die Konzentration von Glutathion, dem wichtigsten intrazellulären Antioxidans, im Knochen erhöhen, einen Knochenverlust durch Östrogenmangel, wohingegen die Erschöpfung von Glutathion durch die Verabreichung von Buthionin-Sulfoximin einen erheblichen Knochenverlust hervorrief. Um den Mechanismus weiter zu analysieren, durch den die antioxidative Abwehr den Knochenverlust moduliert, haben wir nun die Expression der bekannten antioxidativen Enzyme in Osteoklasten verglichen. Wir fanden heraus, dass Glutathionperoxidase 1 (Gpx), das Enzym, das hauptsächlich für den intrazellulären Abbau von Wasserstoffperoxid verantwortlich ist, überwältigend das vorherrschende antioxidative Enzym ist, das von Osteoklasten exprimiert wird, und dass seine Expression in Knochenmarkmakrophagen durch den Rezeptoraktivator des Kernfaktor-κB-Liganden (RANKL) und in Osteoklasten durch 17β-Östradiol erhöht wurde. Wir testeten daher die Wirkung einer Überexpression von Gpx in Osteoklasten durch stabile Transfektion von RAW 264.7 (RAW)-Zellen, die zur osteoklastischen Differenzierung als Antwort auf RANKL fähig sind, mit einem Gpx-Expressionskonstrukt. Die Osteoklastenbildung wurde aufgehoben. Das Gpx-Expressionskonstrukt unterdrückte auch die RANKL-induzierte Kernfaktor-κB-Aktivierung und erhöhte die Resistenz gegen die Oxidation von Dihydrodichlorfluorescein durch exogenes Wasserstoffperoxid. Wir testeten daher die Rolle von Wasserstoffperoxid bei dem durch Östrogenmangel verursachten Knochenschwund, indem wir Mäusen pegylierte Katalase verabreichten.Diese Ergebnisse legen nahe, dass Wasserstoffperoxid die reaktive Sauerstoffspezies ist, die für die Signalisierung des Knochenschwunds bei Östrogenmangel verantwortlich ist.

Oxford Academic, Hydrogen Peroxide Is Essential for Estrogen-Deficiency Bone Loss and Osteoclast Formation, 2005